Мутация CCR5: как работает генетическая устойчивость к ВИЧ

Профилактика ВИЧ-инфекции — одна из самых важных тем в современной медицине. Однако у некоторых людей есть врожденная защита от вируса иммунодефицита человека, поэтому шансы заболеть намного ниже. Такую особенность обеспечивает генетическая мутация CCR5 delta 32, которая затрудняет прикрепление возбудителя к лимфоцитам и проникновение внутрь клеток. Как именно работает этот механизм защиты, почему он встречается не у всех, и можно ли использовать его в лечении ВИЧ — рассказываем в этой статье.

Структура и функции белка CCR5

CCR5 (C-C chemokine receptor type 5) — ген, который находится на коротком плече 3-й хромосомы и кодирует образование одного из рецепторов хемокинов. Белок-рецептор CCR5 располагается на поверхности иммунных клеток: Т-лимфоцитов, эозинофилов, макрофагов, дендритных клеток. Он отвечает за распознавание хемокинов — специфических химических веществ, которые регулируют миграцию лейкоцитов из крови в ткани, таким образом стимулируя иммунный ответ. CCR5 проявляет свои физиологические функции в соединении с G-белком и другими типами рецепторов хемокинов.

Кроме того, рецептор CCR5 используется вирусом иммунодефицита человека для проникновения в иммунные клетки. На поверхности ВИЧ есть гликопротеин g120, который соединяется с CCR5, после чего начинается слияние вирусной оболочки с мембраной клетки, а генетический материал возбудителя проникает внутрь. Хотя ВИЧ может использовать и другие рецепторы, например, CXCR4, именно белок CCR5 играет ключевую роль в заражении лимфоцитов.

Что такое мутация CCR5 delta 32

У некоторых людей наблюдается необычная структура гена CCR5¹ — укорочение генетической последовательности на 32 пары нуклеотидов. В результате этого образуется неправильный мембранный рецептор, который не способен связываться с хемокинами и не может быть мишенью для прикрепления ВИЧ. Поскольку без этого рецептора вирусу сложно проникать в клетки, у таких людей наблюдается высокая природная устойчивость к болезни.

Существует 2 варианта мутации CCR5 delta 32:²

• гомозиготная — наличие двух копий мутантного гена, которое обеспечивает практически полную невосприимчивость к ВИЧ;

• гетерозиготная — наличие одной мутантной копии, которое снижает шансы заболеть ВИЧ-инфекцией.

Мутация CCR5 delta 32 распространена в европейской популяции. В России она встречается у 10,9% населения, в Северной Европе и Прибалтике — у 12-16,4%, на Балканском полуострове — у 5-8% населения.³ Аномальные гены практически отсутствуют у жителей Азии, Африки, Северной и Южной Америки. Ученые предполагают, что CCR5 delta 32 появилась много веков назад в связи с пандемиями чумы, поскольку мутация повышает сопротивляемость и к этой инфекции.⁴

Наряду с положительными свойствами, мутация CCR5 имеет и негативные стороны. Она увеличивает восприимчивость человека к лихорадке Западного Нила,⁵ а также является одним из факторов риска развития рассеянного склероза.⁶ В 2019 году была опубликована статья,⁷ авторы которой проанализировали свыше 400 тыс. историй болезни и пришли к выводу, что гомозиготная аномалия на 21% увеличивает риск смертности от всех причин. Однако позже было заявлено об ошибке при проведении исследования, и статья отозвана из журнала.⁸

Как можно использовать мутацию CCR5 при лечении ВИЧ

После открытия и изучения мутации CCR5 delta 32 ученые начали задумываться о том, как применить эти данные на практике для защиты людей от ВИЧ или лечения уже имеющейся инфекции. Генные технологии и инженерия сейчас активно развиваются, и в научной литературе уже зафиксировано два интересных кейса.

Первый из них — «берлинский пациент».⁹ Тимоти Браун стал первым человеком, который смог излечиться от ВИЧ после трансплантации костного мозга. У пациента был диагностирован острый лейкоз и присутствовали показания к пересадке гемопоэтических клеток. Лечащий врач подобрал донорский материал с гомозиготной мутацией CCR5, и в 2007 году процедура была проведена. После этого в крови Т. Брауна отсутствовала вирусная нагрузка даже без приема антиретровирусных препаратов.

Второй известный случай — «лондонский пациент».¹⁰ Пациент Адам Кастильехо с лимфомой Ходжкина в 2016 году прошел процедуру трансплантации костного мозга от донора с гомозиготной мутацией CCR5. Как и у Т. Брауна, у него удалось достичь полного излечения от ВИЧ-инфекции — после завершения терапии вирус не обнаруживался в крови.

Хотя такой подход не может применяться для массового лечения, эти случаи показали, что изменение CCR5 — реальный путь к возможному излечению людей, живущих с ВИЧ. В современной науке обсуждается возможность изменения ДНК эмбрионов,^11,12 чтобы сделать будущего ребенка нечувствительным к ВИЧ. Однако такие методики имеют ряд ограничений из-за медицинских и этических аспектов, поэтому в ближайшем будущем не планируется их внедрение в практическую медицину.

¹ https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2321907121
² https://www.clinicalmicrobiologyandinfection.com/article/S1198-743X(16)30650-4/fulltext
³ https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0198885917305104?via%3Dihub
⁴ https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0168952506001247
⁵ https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2118082
⁶ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15080861/
⁷ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31160814/
⁸ https://www.nature.com/articles/d41586-019-03032-2
⁹ https://www.researchgate.net/publication/321174170_Ten_Years_HIV_Free_An_Interview_with_The_Berlin_Patient_Timothy_Ray_Brown
¹⁰ https://www.eatg.org/hiv-news/the-london-patient-life-after-hiv/
¹¹ https://www.technologyreview.com/s/608350/first-human-embryos-edited-in-us/
¹² https://link.springer.com/article/10.1007/s00438-017-1299-z